骨肉瘤的病因还不清楚，发病可能与辐射、慢性感染、遗传等因素有关。骨骼的生长比较活跃，发生骨肉瘤的危险性较高。凡能在骨骼内积存的放射性物质均可诱发骨肉瘤。Rb基因突变或缺失的遗传性视网膜母细胞瘤患者，发生骨肉瘤的危险性较高。多发性骨软骨瘤病、骨Paget病、多骨纤维结构不良等良性疾病，可恶变而发生骨肉瘤。