未分化结缔组织病的病因尚未明确，其发病与遗传因素和环境因素有密切关系。遗传因素部分患者有自身免疫病家族史，说明与遗传因素有关。环境因素相关研究提示，接触化学试剂、橡胶制品、油漆及颜料，或服用某些药品等与发病显著相关。其他因素患者人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-B8及HLA-DR3的阳性率较正常人明显升高，提示可能存在易感个体。本病多见于育龄女性，说明性激素水平的变化或雌孕激素比例失衡与此病的发生可能有关。